Vai adipotīda peptīds ir svara zaudēšanas peptīds{0}}, kas atrodams taukaudu asinsvados?
Atstāj ziņu
Aptaukošanās un vielmaiņas slimību izpētes jomā,Adipotīdu peptīdsir revolucionārs sintētisks himērisks peptīds, ko 2004. gadā izstrādāja MD Andersona vēža centrs. Tā galvenā dizaina koncepcija ir pārtraukt asins piegādi taukaudiem un izraisīt išēmisku apoptozi adipocītos, kas pilnīgi atšķiras no tradicionālajiem ēstgribas nomācējiem vai vielmaiņas regulatoriem, ko izmanto svara zaudēšanai. Šis peptīds sastāv no mērķa cikliskā peptīda un apoptozes -lineāra peptīda, kas savienots ar īsu savienojošo reģionu. Tā molekulmasa ir aptuveni 2460 Da, un tā rūpnieciskā forma ir balts liofilizēts pulveris ar mērenu šķīdību ūdenī un augstu stabilitāti.
🔬Angioģenēzes un apoptozes izraisītas himēriskas molekulas
Ķīmiski,Adipotīdu peptīdsir bifunkcionāls himērisks peptīds, kas sapludināts kopā ar diviem funkcionālajiem moduļiem: izvietošanu un nogalināšanu. Tās strukturālā secība ir Cys-Lys-Gly-Gly-Arg-Ala-Lys-Asp-Cys-NH₂-(KLAKLAK)₂, kas parasti pastāv cikliskā formā, kas ir saistīta ar ducējošu apoptozi. peptīds, izmantojot Gly{12}}elastīgo saiti. Deviņi N-gala aminoskābju atlikumi veido disulfīda-saistītu ciklisku struktūru, kas veido taukaudu izvietošanas peptīdu. Šī cikliskā struktūra, ko stabilizē intramolekulārās disulfīda saites, nodrošina proteāzes rezistenci un konformācijas stingrību, veidojot strukturālo pamatu tās specifiskajai taukaudu asinsvadu atpazīšanai.
C-gala apoptozi-inducējošais peptīds (KLAKLAK)₂ ir katjonu amfifils -spirālveida peptīds. Šī secība sastāv no atkārtotiem leicīna un lizīna atlikumiem, kuriem ir pozitīvs lādiņš pie fizioloģiskā pH, kas nodrošina elektrostatisko mijiedarbību ar negatīvi lādētu iekšējo mitohondriju membrānu. Nokļūstot šūnā, šis peptīds tieši izjauc mitohondriju membrānas integritāti, izraisot citohroma c izdalīšanos un ierosinot apoptozi. Sakarā ar ārkārtīgi zemo normālu šūnu plazmas membrānas iespiešanos, tā toksicitāte ir ļoti atkarīga no peptīdu pievadīšanas molekulas mērķa šūnas virsmai, kam seko internalizācija šūnā. Šis priekšzāles-līdzīgais dizains telpiski ierobežo adipotīda darbību taukaudu asinsvadu endotēlija šūnās, līdz minimumam samazinot -mērķa toksicitāti citiem audiem.
Fiziski adipotīdu peptīds kā pētāmā ķīmiskā viela parasti tiek piegādāts kā balts vai gandrīz balts liofilizēts pulveris ar vismaz 95% vai 98% tīrību. Tas labi šķīst sterilā ūdenī un jāuzglabā -20 grādu vai -80 grādu temperatūrā noslēgtā traukā, kas ir aizsargāts no gaismas. Pēc šķīdināšanas ir jāizvairās no atkārtotiem sasaldēšanas{11}}atkausēšanas cikliem. Tā molekulmasa ir aptuveni 1900-2000 Da, klasificējot to kā vidējas-īsas ķēdes peptīdu, un to var ražot masveidā, izmantojot standarta cietās fāzes peptīdu sintēzes metodes. Kā ciklisks peptīds, pareiza disulfīda saišu savienošana pārī Adipotide tieši ietekmē tā bioloģisko aktivitāti un stabilitāti; tādēļ kvalitātes kontrolē jāiekļauj atlikušo brīvo tiola grupu noteikšana, izmantojot Elmana reaģentu.
Strukturāli adipotīdu peptīds pieder pie "asinsvadu mērķa peptīdu" saimes. Tā izvietojošā peptīda daļa sākotnēji tika pārbaudīta no nejaušas peptīdu bibliotēkas, izmantojot fāgu displeja tehnoloģiju. Tas īpaši saistās ar proteīna aizliegumu, kas ir ļoti izteikts uz taukaudu asinsvadu endotēlija šūnām. Prohibitīns ir mitohondriju membrānas proteīns, kas ir visuresošs dažādos šūnu veidos, bet tas ir neparasti izteikti izteikts tauku asinsvadu endotēlija šūnu membrānās aptaukošanās indivīdiem. Šis atklājums nodrošina mērķa pamatu adipotīda peptīda "selektivitātei".
🧬Aptaukošanās un vielmaiņas slimību izpēte, tauku angioģenēze, zāļu izstrāde
Galvenās lietojumprogrammasAdipotīdu peptīdsgriežas ap mērķtiecīgu tauku asinsvadu klīrensu, adipocītu apoptozes indukciju un sistēmisku vielmaiņas traucējumu korekciju. Aptverot vairākus virzienus, tostarp pamata teorētisko izpēti, dzīvnieku slimību modeļu konstruēšanu, novatorisku zāļu izstrādi un starpdisciplināru mehānismu izpēti, tas ir neaizstājams eksperimentāls instruments un galvenā sastāvdaļa tauku bioloģijas un vielmaiņas slimību izpētes jomā.
Pamatpētījumos par aptaukošanos un taukaudu asinsvadu bioloģiju šis peptīds ir standarta inducējošais līdzeklis, lai noskaidrotu ceļus, kas regulē taukaudu angiogenēzi, šūnu homeostāzi un apoptozi. Pētnieki to izmanto, lai selektīvi notīrītu balto tauku mikrovaskulāro tīklu eksperimentālajos dzīvniekos, nepārtraukti novērojot izmaiņas adipocītu morfoloģijā, audu iekaisuma infiltrācijā un lipīdu metabolismā, tādējādi noskaidrojot raksturīgo saikni starp taukaudiem un sistēmisko vielmaiņas sistēmu. Vienlaikus to izmanto, lai salīdzinātu asinsvadu receptoru ekspresijas atšķirības starp baltajiem un brūnajiem taukaudiem, iedziļinoties taukaudu mērķtiecīgas atpazīšanas molekulārajā bāzē un uzkrājot pamatdatus turpmākai mērķtiecīgai formulējuma izstrādei.
Tā ir arī galvenā sastāvdaļa aptaukošanās, 2. tipa diabēta, metaboliskā sindroma un bezalkoholisko tauku aknu slimību dzīvnieku modeļu veidošanā un ar to saistīto mehānismu izpētē. Pētnieki ievadīja šo vielu klasiskiem eksperimentāliem dzīvniekiem, piemēram, uztura-aptaukošanās pelēm un spontāni aptaukošanās rēzus pērtiķiem. Viela strauji samazināja zemādas un viscerālo tauku saturu, vienlaikus samazinot ķermeņa svaru, glikozes un lipīdu līmeni asinīs un uzlabojot insulīna rezistenci. Pamatojoties uz šo mehānismu, pētnieki var tieši pārbaudīt pārmērīgas taukaudu uzkrāšanās lomu vielmaiņas traucējumu attīstībā un analizēt ķēdes reakciju virkni sistēmiskā fizioloģiskā metabolismā pēc tauku ablācijas.
Adipotīda peptīds ir galvenais svina savienojums tauku{0}}mērķauditorijas peptīdu zālēm, un tas ir radījis jaunu pieeju tauku{1}}samazinošu zāļu izstrādei. Lai gan agrīnie klīniskie pētījumi tika pārtraukti ievērojamas nefrotoksicitātes dēļ, tā darbības mehānisms, -izraisot apoptozi, pārtraucot asins piegādi-, pārkāpj tradicionālās tauku-samazināšanas vielu attīstības ierobežojumus. Daudzas pētnieku grupas ir izmantojušas peptīda dubultdomēna struktūru kā modifikācijas plānu, optimizējot mērķa reģionu, apoptozes secību un linkera fragmentus. Tas uzlabo audu mērķauditorijas atlases precizitāti, vienlaikus samazinot toksisko blakusparādību ietekmi uz normāliem orgāniem, nepārtraukti izstrādājot jaunas paaudzes drošus un efektīvus atvasinājumus un pilnveidojot mērķtiecīgas tauku -samazinošas terapijas.
Šim peptīdam ir svarīga loma arī pētījumos aptaukošanās un onkoloģijas krustpunktā. Mūsdienu pētījumi ir apstiprinājuši, ka pārmērīgi uzkrātie baltie taukaudi nepārtraukti izdala iekaisuma faktorus un augšanas faktorus, netieši veicinot tādu audzēju rašanos un progresēšanu kā prostatas vēzis un krūts vēzis. Izmantojot adipotīdu peptīdus, lai samazinātu kopējo ķermeņa tauku daudzumu un samazinātu taukaudu -atvasināto bioaktīvo vielu izdalīšanās līmeni, ir iespējams efektīvi novērot taukaudu ietekmi uz audzēja augšanu, izpētīt ar aptaukošanos saistīto audzēju patoģenēzi un iespējamās iejaukšanās metodes, kā arī paplašināt peptīdu izejvielu pielietojuma robežas.
🎯Mērķtiecīga saistīšanās → Internalizācija → Mitohondriju bojājumi → Angioģenēze → Tauku nekroze
Adipotīdu peptīdsiedarbojas ar pilnīgu un hierarhisku mehānismu, sākot no mērķtiecīgas atpazīšanas asinsritē līdz intracelulārām bioķīmiskām reakcijām un visbeidzot līdz izmaiņām audu un sistēmiskā līmenī. Tas precīzi attiecas uz tauku{1}}asinsvadu sistēmu visa procesa laikā, netraucējot centrālās nervu sistēmas darbību vai neietekmējot normālu audu darbību, demonstrējot ļoti specifisku darbības loģiku.
Kad peptīds nonāk asinsritē, tā N-gala cikliskā mērķauditorijas atlases struktūra, balstoties uz virsmas lādiņu un hidrofobu mijiedarbību, īpaši atpazīst un saistās ar receptoru kompleksiem uz balto tauku asinsvadu endotēlija šūnu virsmas. Šie specifiskie receptori ir koncentrēti uz taukaudu mikrovadu iekšējām sienām; līdzīgas mērķa vietas reti atrodamas citu orgānu asinsvadu endotēlijā. Šī īpašība ļauj peptīda molekulai uzkrāties lielos daudzumos ap taukaudiem, izvairoties no nelabvēlīgas ietekmes, ko rada plaši izplatīta -mērķa ietekme no avota.
Pēc saistīšanās receptoru-peptīdu komplekss ar klatrīna-mediētu endocitozi iekļūst endotēlija šūnu citoplazmā, atbrīvojot visu peptīdu ķēdi šūnas iekšpusē. Šajā brīdī sāk darboties apoptotiskais peptīda segments C-galā, kas sastāv no D- aminoskābēm. Paļaujoties uz savu pozitīvo lādiņu, tas iekļūst mitohondriju membrānas struktūrā un iekļaujas iekšējās mitohondriju membrānas fosfolipīdu divslānī, tieši izjaucot membrānas integritāti un normālu membrānas potenciālu, izraisot mitohondriju pietūkumu un struktūras plīsumus.
Pēc mitohondriju bojājumiem un plīsuma citoplazmā tiek izdalītas dažādas pro-proapoptotiskas vielas, piemēram, citohroms C un apoptozi{1}}inducējoši faktori, kas aktivizē kaspāžu ģimenes proteīnu kaskādi un formāli uzsāk ieprogrammēto šūnu nāves procesu asinsvadu endotēlija šūnās. Pēc daudzu taukainu mikrovaskulāru endotēlija šūnu secīgas apoptozes viss mikrovaskulārais tīkls pakāpeniski sabrūk, pilnībā pārtraucot taukaudu asins piegādes kanālus, izraisot noturīgu išēmisku un hipoksisku vidi.
Trūkst skābekļa un barības vielu piegādes, adipocīti nevar uzturēt normālas fizioloģiskās aktivitātes, pēc tam tiek pakļauti sekundārai apoptozei un audu nekrozei. Kopējais taukaudu apjoms un svars strauji samazinās, īpaši izteikti samazinoties viscerālajiem taukiem. Nekrotiskos taukaudus pakāpeniski fagocitizē, sadala un attīra makrofāgi. Īstermiņa iekaisuma reakcija, kas rodas šī procesa laikā, pakāpeniski samazinās, kad audu attīrīšana ir pabeigta, un tiek uzlabots taukaudu hroniskais iekaisuma stāvoklis.
Pēc kopējā ķermeņa tauku daudzuma samazināšanās ievērojami samazinās iekaisuma faktoru un brīvo taukskābju sekrēcija ar taukaudiem. Pamazām atjaunojas sistēmiskā insulīna jutība, normalizējas cukura un lipīdu līmenis asinīs, mazinās aknu steatoze, sistemātiski tiek koriģēti dažādi vielmaiņas traucējumi. Šis darbības mehānisms vienkārši samazina faktisko tauku šūnu skaitu, nevis īslaicīgi samazina to apjomu. Tāpēc tauku-samazinošais efekts ir ilgstošs- un mazāk pakļauts atsitienam. Turklāt tas netraucē ēstgribas kontroles centru, tādējādi izvairoties no tādām bieži sastopamām blakusparādībām kā anoreksija un sirdsklauves.
🔭Nefrotoksicitātes izaicinājums un kombinētās terapijas translācijas izredzes
Neskatoties uz daudzsološo potenciāluAdipotīdu peptīdssvara zuduma un vielmaiņas uzlabošanās gadījumā tā klīnisko tulkošanu kavē nefrotoksicitāte. Laikā no 2011. līdz 2015. gadam adipotīdu peptīds tika pakļauts virknei I fāzes klīnisko pētījumu. Šo pētījumu mērķis bija novērtēt tā drošību un panesamību aptaukošanās vai liekā svara pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un izpētīt tā sākotnējo svara zuduma ietekmi. Rezultāti apstiprināja, ka adipotīds patiešām izraisīja zināmu svara zudumu un uzlaboja insulīna rezistenci. Tomēr drošības dati liecināja, ka dažiem pacientiem novēroja devu ierobežojošu nefrotoksicitāti, kas galvenokārt izpaudās kā paaugstināts kreatinīna līmenis serumā, proteīnūrija un paaugstināti nieru kanāliņu bojājuma biomarķieri. Nieru biopsija atklāja palielinātu nieru kanāliņu epitēlija šūnu apoptozi, kas bija saistīta ar aizlieguma ekspresijas profilu nieru traukos. Tāpēc adipotīda peptīda klīniskā attīstība tika apturēta vai pārtraukta pēc I fāzes pētījumiem.
Patentu portfelis un adipotīda peptīda modifikācijas stratēģijas galvenokārt ir vērstas uz nefrotoksicitātes samazināšanu. Turpmākā otrās paaudzes molekulu izstrāde galvenokārt ietver pussabrukšanas perioda saīsināšanu, saistītāju maiņu, lai mainītu vielmaiņas ceļus, vai papildu "aizsargājošo grupu" ieviešanu izvietošanas peptīdā. Vēl viena stratēģija ir izstrādāt "priekšzāļu" formas, kas tiek īpaši aktivizētas tikai taukaudu mikrovidē un paliek inertas nierēs. Adipotīda peptīda sapludināšana ar anti-prohibitīna antivielām, izmantojot antivielu-zāļu konjugāta tehnoloģiju, var vēl vairāk uzlabot mērķauditorijas atlasi, taču šis virziens joprojām ir izpētes sākumposmā.
Adipotīda peptīda kombinēta lietošana ar GLP-1 receptoru agonistiem ir ļoti daudzsološs translācijas virziens. GLP-1 zāles, piemēram, semaglutīds, panāk svara zudumu, centralizēti nomācot apetīti, bet pēc lietošanas pārtraukšanas bieži tiek novērota svara atkāpšanās.Adipotīdu peptīds, no otras puses, darbojas, fiziski izjaucot taukaudi; abu kombinācija var radīt sinerģisku efektu svara zaudēšanas un svara uzturēšanas ziņā. Nefrotoksicitāte un imunogenitāte ir galvenās problēmas, ar kurām saskaras adipotīda peptīda attīstība. Tā kā adipotīds ir pilnībā sintētisks peptīds, teorētiski tam nevajadzētu izraisīt spēcīgas pret-zāļu antivielas, piemēram, proteīnu zāles. Tomēr preklīniskajos pētījumos joprojām tika konstatēti zemi anti-adipotīdu antivielu titri, un to klīniskā nozīme joprojām nav skaidra.
No aktīvo farmaceitisko vielu (API) perspektīvas adipotīdu peptīds ir augstas{0}}tīrības, augstas-grūtības peptīdu izejviela. Tā ciklizācijas posma efektivitāte un linkera stabilitāte ir galvenie tehnoloģiskie šķēršļi procesa attīstībā. Adipotīda klīniskā vērtība aptaukošanās un 2. tipa diabēta gadījumā pašlaik joprojām ir "apstiprināta efektivitāte, riski paliek" stadijā. Pašreizējiem farmācijas pētījumiem un izstrādei tā pārstāvētā "asinsvadu ablācijas" stratēģija veido interesantu, kaut arī nepareizi saskaņotu konkurenci ar plaukstošo GLP-1 zāļu klasi.
Secinājums
Adipotīda peptīds ir himērisks peptīds, kas cīnās ar aptaukošanos un insulīna rezistenci, izraisot apoptozi balto taukaudu asinsvadu endotēlija šūnās. Tā N-gala cikliskais izvietošanas peptīds nodrošina to ar spēju mērķēt pret aizliegtīnu, savukārt tā C-gala (KLAKLAK)₂ katjonu peptīds darbojas kā ierocis apoptozes veikšanai. Lai gan tā I fāzes klīniskais pētījums tika uz laiku apturēts atgriezeniskas nefrotoksicitātes dēļ, spēcīgais svara zudums par 10%-15% un ievērojamais vielmaiņas uzlabojums rēzus pērtiķu modeļos liecina, ka tā asinsvadu-mērķa stratēģijai joprojām ir milzīgs translācijas potenciāls. Devas optimizēšana, tās struktūras modificēšana vai kombinētu terapiju izmantošana, lai mazinātu nefrotoksicitāti, būs galvenais, lai šis "tauku un asinsvadu spoks" varētu atgriezties klīniskajā priekšplānā.
Xi'an Faithful BioTech Co., Ltd. sirsnīgi aicina Eiropas farmācijas uzņēmumus sadarboties ar mums, lai nodrošinātu augstas- kvalitātes un konkurētspējīgas cenasAdipotīdu peptīds. Mēs piedāvājam visaptverošu klientu apkalpošanu, tostarp detalizētus citātus, produktu specifikācijas un paraugu pārbaudi, nodrošinot jūsu pārliecību par mūsu produktu kvalitāti un autentiskumu. Mēs arī nodrošinām pilnīgu atbilstības dokumentāciju un regulējošo atbalstu, vienkāršojot jūsu iepirkuma procesu un nodrošinot vienmērīgu muitošanu Eiropā.
Sazinieties ar mūsu pieredzējušo komandu šodien plkstallen@faithfulbio.comlai apspriestu jūsu īpašās vajadzības un uzzinātu, kāpēc vadošie Eiropas uzņēmumi izvēlas Faithful kā savu uzticamo Adipotide peptīdu piegādātāju.
Atsauces
- Barnhart, KF, et al. (2011). Peptidomimētisks līdzeklis, kas paredzēts baltajiem taukiem, izraisa svara zudumu un uzlabo insulīna rezistenci aptaukošanās pērtiķiem. Science Translational Medicine, 3(108), 108ra112.
- Adipotīds (PTD-DBM). (nd). AbMole BioScience (M54537).
- Aizliegts{0}}mērķa peptīds (Adipotīds). (nd). Abcam (ab284383).
- Adipotīds (CKGGRAKDC-GG-(KLAKLAK)2). (nd). CPC Scientific (PEP-1335).
- Adipotīds (PTD-DBM). (nd). MedChemExpress (HY-P1198).
- Kolonins, MG u.c. (2004). Aptaukošanās novēršana ar mērķtiecīgu taukaudu ablāciju. Dabas medicīna, 10(6), 625-632.
- Adipotīds (PTD-DBM). (nd). TargetMol (T22106).
