CYCLO (ARG-GLY-ASP-D-PHE-LYS)ir ciklisks pentapeptīds, kura kodols ir RGD secība (Arg Gly Asp), kas ir dabiskā ligandu atpazīšanas vieta integrīna receptoriem. Apļveida struktūra padara tās konformāciju stingrāku, ievērojami uzlabojot tā afinitāti un selektivitāti pret integrīna receptoriem, vienlaikus uzlabojot tā stabilitāti in vivo. Tā spēja pretoties proteāzes noārdīšanai ir labāka par lineāro RGD peptīdu spēju. Pētījumi ir parādījuši, kaCyclo (RGDFK) TFAir spēcīgs un selektīvs integrīna v3 inhibitors ar IC50 vērtību 0,94 nM. Tas var specifiski saistīties ar tādiem receptoriem kā integrīns v3 un v5 uz šūnas virsmas, izmantojot RGD secību, bloķējot mijiedarbību starp integrīnu un tā dabiskajiem ligandiem (piemēram, fibronektīnu un fibronektīnu), tādējādi kavējot audzēja angioģenēzi, audzēja šūnu proliferāciju, migrāciju un invāziju. Integrin v 3 ir ļoti izteikts dažādās audzēju šūnās un neovaskulārās endotēlija šūnās, savukārt normālos audos tā ekspresijas līmenis ir zemāks, nodrošinot teorētisku pamatu mērķterapijai.
Kāds ir CYCLO (-RGDFK) izpētes progress uz audzēju vērstā terapijā?
CYCLO (RGDFK) kā ciklisks pentapeptīds ir parādījis lielu potenciālu audzēja mērķterapijas jomā, pateicoties tā unikālajai RGD secībai un cikliskajai struktūrai. Pēdējos gados šī molekula ir guvusi ievērojamus panākumus pamatpētījumos, preklīniskajā novērtēšanā un agrīnā klīniskajā izpētē.
1.Molekulārās īpašības un darbības mehānisms
Lielākā iezīmeCYCLO (RGDFK)ir tas, ka tā galvenā RGD secība var īpaši atpazīt integrīna v3, v5 un citus receptorus. Šie receptori ir ļoti izteikti daudzās audzēja šūnās un neovaskulārās endotēlija šūnās, bet normālos audos ekspresijas līmenis ir zems. Cikliskā struktūra liek RGD secībai parādīt īpašu leņķi telpā, kas ievērojami uzlabo afinitāti pret integrīna receptoru un tajā pašā laikā uzlabo stabilitāti in vivo, un tās anti-proteāzes noārdīšanās spēja ir labāka nekā lineārajam RGD peptīdam.
2. Izrāviens preklīniskajos pētījumos
Preklīniskajos pētījumos CYCLO (RGDFK) ir pierādījis lielisku mērķauditorijas atlasi un terapeitisko efektivitāti. ⁶⁸ Ga DOTA ciklo (RGDfK) PET attēlveidošanas zonde uzrādīja audzēja vietā radioaktīvo uzņemšanu 12,8–18,5% ID/g un audzēja/muskuļu attiecību 12,5–28,6 dzīvnieku modelī ar audzēju 1 stundu pēc pievienošanas.¹⁷⁷ Lu-DOTA-ciklo(RGDfK)Krūts vēža modelī vienreizēja 111 MBq deva var sasniegt audzēja augšanas inhibīcijas līmeni par 78%, un nav ievērojama svara zuduma vai. Melanomas peles modelī pēc 2 nedēļu ilgas ārstēšanas audzēja tilpums samazinājās par 70%, bez būtiskas kaulu smadzeņu hematopoētiskās funkcijas kavēšanas.
3. Agrīna klīniskā izpēte
Pašlaik radiofarmaceitiskie konjugāti (RDC), kuru pamatā ir CYCLO (RGDFK), ir nonākuši agrīnā klīniskā izmēģinājuma stadijā. Kā PET attēlveidošanas zonde ⁶⁸ Ga DOTA ciklo (RGDfK) tika veiksmīgi izmantots, lai lokalizētu audzēja bojājumus progresējošiem cieta audzēja pacientiem ar labu pacienta toleranci un bez nopietnām blakusparādībām. Pašlaik notiek ¹⁷⁷ Lu DOTA ciklo (RGDfK) I fāzes klīniskais pētījums progresējošu integrīna pozitīvu audzēju ārstēšanai, un tā drošība ir provizoriski apstiprināta. Šie pētījumi ir radījuši svarīgu pamatu CYCLO (RGDFK) klīniskai lietošanai.
Kādas ir CYCLO (RGDFK) caurlaidības un izplatības īpašības audzēja mikrovidē?
CYCLO (RGDFK) uzrāda labu caurlaidību un mērķtiecīgas izplatības īpašības audzēja mikrovidē, galvenokārt izmantojot aktīvo mērķēšanas mehānismu, ko mediē integrīns v 3, lai panāktu audzēja audu bagātināšanu.
1. Caurlaidības un sadales raksturlielumi
Audzēja audu bagātināšanas spēja: CYCLO (RGDFK) dzīvnieku modeļos ar audzējiem ir nozīmīga audzēja mērķauditorijas atlase. Pēc 1 stundas lietošanas radioaktīvā uzņemšana⁶⁸ Ga DOTA ciklo (RGDfK)audzēja vietā var sasniegt 12,8-18,5% ID/g, un audzēja/muskuļu attiecība (T/M) var sasniegt 12,5-28,6, kas ir ievērojami augstāka nekā normālos audos. ¹⁷⁷ Lu-DOTA-ciklo (RGDfK) pussabrukšanas periods audzēja audos tiek pagarināts līdz 12,5 stundām, kas ir labvēlīgs radiācijas devas uzkrāšanai.
Organizatoriskās izplatības raksturojums: Zāļu uzņemšana aknās, liesā un zarnās ir salīdzināma ar audzēju uzņemšanu, bet nieru uzņemšana ir salīdzinoši zema (apmēram 2,1–2,3% ID/g), kas liecina par tā augsto mērķtiecību un zemu nieru toksicitāti. U87MG gliomas modelī radioaktīvā uzņemšana audzēja vietā ir 5,6 reizes lielāka nekā v 3-negatīviem audzējiem.
Farmakokinētiskās īpašības: ⁶⁸ Ga DOTA cycl0 (RGDfK) pusperiods asinīs ir aptuveni 1,2{5}}1,8 stundas, galvenokārt izdaloties caur nierēm. U87MG gliomas un MDA-MB-435 krūts vēža ksenotransplantācijas modeļos audzēja lielums bija lineāri saistīts ar radioaktīvā marķiera uzņemšanu audzējā.
2. Strukturālās optimizācijas ietekme uz caurlaidību
PEGilēšanas modifikācija: polietilēnglikola (PEG) grupu ieviešana var ievērojami uzlabot farmakokinētiskās īpašības. PEG asins klīrensa pusperiods ir mainīts¹⁷⁷ Lu DOTA ciklo (RGDfK)tika pagarināts no 1, 2 stundām līdz 3, 5 stundām, un audzēja uzņemšanas ātrums palielinājās par aptuveni 40%, bet normālais aknu audu uzņemšanas ātrums tika samazināts par 30%.
Dimerizācijas stratēģija: divas DOTA ciklo (RGDfK) molekulas ir savienotas caur savienojošo sviru, veidojot dimēru. Afinitāte pret v3 receptoru (IC ₅₀=0.8 nM) ir ievērojami augstāka nekā monomēram (IC ₅₀=5.2 nM). Audzēja uzņemšana sasniedz 18,5% ID/g, kas ir 1,4 reizes vairāk nekā monomēram, un asins izvadīšanas ātrums ir lēnāks (pusperiods 1,8 stundas pret 0,9 stundām).
PEG4 adaptera optimizācija: divi PEG4 adapteri starp RGD motīvu HYNIC-2PEG4 dimērā (IC ₅₀=2.8 ± 0,5 nM) un HYNIC-3PEG4 dimēru (IC ₅₀{8}} ± 0,7 nM) ievērojami uzlaboja saistīšanās integritāti ar v/m 0,7 spēcīgāka afinitāte, salīdzinot ar HYNIC-PEG4 dimēru (IC ₅₀=7.5 ± 2,3 nM).
3. Klīniskā pielietojuma perspektīva
Radiofarmaceitiskais konjugāts (RDC), kura pamatā ir CYCLO (RGDFK), ir iekļauts agrīnā klīniskajā izpētē. Kā PET attēlveidošanas zonde GA-DOTA-Cyclo (RGDFK) veiksmīgi atrada audzēja fokusu pacientiem ar progresējošiem norobežotiem audzējiem, un pacienti bija labi panesami. Notiek Lu-dota-Cyclo (RGDFK) I fāzes klīniskais pētījums progresējošu integrīna-pozitīvu audzēju ārstēšanā, un tā drošība ir provizoriski pārbaudīta.
Šie rezultāti liecina, ka CYCLO (RGDFK) ir labas caurlaidības un izkliedes īpašības audzēja mikrovidē, izmantojot aktīvo mērķauditorijas atlases mehānismu, ko mediē integrīns v 3, kas nodrošina svarīgu instrumentu molekulu uz audzēju vērstai terapijai un molekulārai attēlveidošanai.
Kādi ir CYCLO (RGDFK) farmakokinētikas pētījumu ierobežojumi uz audzēju vērstā terapijā?
Cyclo (-Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys), augstas{0}}afinitātes un ļoti selektīvs integrīna v3 inhibitors, parāda lielu potenciālu tādās jomās kā audzēju-mērķtiecīga terapija, molekulārā attēlveidošana un audu inženierija. Tā cikliskā struktūra nodrošina izcilu stabilitāti un mērķēšanas iespējas, un lizīna sānu ķēde atvieglo funkcionālās modifikācijas. Tomēr joprojām ir problēmas saistībā ar farmakokinētiku un mērķa selektivitāti.
1. Nepietiekama vielmaiņas stabilitāte in vivo
c(RGDfK)peptidāzes to viegli noārda in vivo, kā rezultātā ir īss pussabrukšanas-periods (apmēram 0,5-1 stunda), kas ierobežo tā ilgstošās darbības laiku organismā. Lai gan cikliskā struktūra uzlabo stabilitāti salīdzinājumā ar lineārajiem RGD peptīdiem, tā joprojām saskaras ar proteāzes degradācijas izaicinājumu. Preklīniskajos pētījumos ¹³¹I-c(RGD)₂ farmakokinētiskā analīze uzrādīja sadales fāzes pusperiodu (t1/2) 15,364 minūtes un eliminācijas fāzes pusperiodu (t1/2) 123,125 minūtes, kas liecina par ātru zāļu klīrensu.
2. Ir jāuzlabo mērķauditorijas atlases selektivitāte
Dažos normālos audos (piemēram, aktivētās asinsvadu endotēlija šūnās) ir arī zems v 3 integrīna līmenis, kas var izraisīt nevēlamu ietekmi. Lai gan CYCLO (RGDFK) ir augsta afinitāte pret integrīnu v 3 (IC50 aptuveni 0,94 nM), tas joprojām uzrāda krustenisku -reaktivitāti ar citiem apakštipiem, piemēram, integrīnu IIb 3, kas var izraisīt blakusparādības, piemēram, trombocītu agregāciju.
3. Farmakokinētisko parametru individuālā mainība
Dzīvnieku modeļos CYCLO (RGDFK) farmakokinētika uzrāda ne-lineāras, mērķa-mediētas klīrensa īpašības ar būtiskām atšķirībām tādos parametros kā klīrensa ātrums un izkliedes apjoms starp dažādiem indivīdiem. Piemēram, 70 kg smagam subjektam galvenie FK parametri ietver klīrensa ātrumu 7,28 ml/h, centrālā un perifērā nodalījuma Vd attiecīgi 3,01 litru un 1,18 litrus, kā arī terminālo pusperiodu 19,3 dienas. Šos parametrus ietekmē tādi faktori kā ķermeņa svars un aknu un nieru darbība.
4. Izplatīšanās audos īpašību ierobežojumi
Lai gan CYCLO (RGDFK) uzrāda augstu uzņemšanu audzēju vietās (līdz 12,8-18,5% ID/g), tā uzņemšana aknās, liesā un zarnās ir salīdzināma ar audzēju uzņemšanu, savukārt nieru uzņemšana ir mazāka (aptuveni 2,1–2,3% ID/g). Šis sadalījuma audos raksturlielums var izraisīt zāļu uzkrāšanos nemērķa audos, palielinot iespējamās toksicitātes risku.
5. Izaicinājumi klīniskajā tulkošanā
Pašlaik lielākā daļa pētījumu par CYCLO (RGDFK) ir preklīniskajā stadijā, un trūkst liela mēroga{0}}klīnisko pētījumu datu, lai pārbaudītu tā farmakokinētiskās īpašības cilvēkiem. Turklāt tādiem galvenajiem jautājumiem kā zāļu caurlaidība audzēja mikrovidē, saistīšanās kinētika ar mērķa vietām un mijiedarbība ar citām terapeitiskām zālēm joprojām ir nepieciešama turpmāka{2}}padziļināta izpēte.
Kur virzās tā turpmākā attīstība?
Lai novērstu iepriekš minētos ierobežojumus, pētnieki optimizē tā farmakokinētiskās īpašības, izmantojot tādas stratēģijas kā ķīmiska modifikācija, lai uzlabotu peptīdu stabilitāti, konstruējot nanonesējus, lai aizsargātu peptīdus no degradācijas, un izstrādātu "gudri reaģējošus" RGD cikliskos peptīdus. Viņi arī izstrādā "dubulto-mērķa" produktus, kas vienlaikus ir vērsti pret integrīnu v3 un citiem audzēja marķieriem, lai uzlabotu mērķauditorijas atlases efektivitāti audzējos ar zemu ekspresijas līmeni.
Vairāku{0}}mērķu stratēģija:Izstrādāt bispecifiskas vai multispecifiskas molekulas, kas vienlaikus ir vērstas pret integrīnu v3 un citiem audzēja marķieriem (piemēram, EGFR, HER2), lai uzlabotu mērķauditorijas atlases efektivitāti un terapeitisko efektu.
Gudras reaģējošas zāles:“Gudru reaģējošu” RGD ciklisko peptīdu konstruēšana, kas audzēja mikrovidē atbrīvo zāles (piemēram, zems pH līmenis, augsta enzīmu aktivitāte), lai samazinātu toksiskās blakusparādības normālos audos.
Kombinētā terapija:CYCLO (RGDFK) kombinētās pielietošanas izpēte ar tradicionālām ārstēšanas metodēm, piemēram, imūnterapiju, ķīmijterapiju un staru terapiju, lai panāktu sinerģisku efektu.
Personalizēta ārstēšana:Pamatojoties uz integrīna ekspresijas līmeņu noteikšanu, skrīninga pacientu grupas, kas piemērotas CYCLO (RGDFK) mērķterapijai, lai panāktu precīzas zāles.
Kāpēc izvēlēties mūsu CYCLO (RGDFK)?
Izvēlotiesc(RGDfK)noXi'an uzticīgais BioTech Co.,Ltdir ne tikai tāpēc, ka tā tīrība ir lielāka vai vienāda ar 98,5%, bet arī tāpēc, ka tā atbilst starptautiskajiem farmakopejas standartiem, piemēram, CP, USP un EP. Turklāt šobrīd mēs izmantojam vismodernāko ražošanas tehnoloģiju, kas ne tikai atbilst lielāko globālo tirgu normatīvajām prasībām, bet arī samazina ražošanas izmaksas. Var apmierināt jūsu dažāda veida izstrādes un eksperimentēšanas vajadzības.
Ja jūs interesē mūsu produkti vai jums ir kritiski ieteikumi par mūsu rakstiem vai neesat pilnībā apmierināts ar saņemtajiem produktiem, lūdzu, sazinieties ar mums arī paE-pasts:sales6@faithfulbio.com; Mūsu komanda ir apņēmusies nodrošināt klientu pilnīgu apmierinātību.