Kas ir 6-DIAZO-5-OKSO-NORLEICĪNS?

Džonatana D. Pauela komanda no Džona Hopkinsa Universitātes Medicīnas skolas publicēja svarīgus pētījumu rezultātus labākajā žurnālā Science. Viņi atklāja, ka JHU083, mazmolekulārs savienojums, kas bloķē glutamīna metabolismu, var traucēt audzēja metabolismu, paralizēt audzēja "Vorburgas efektu", mainīt audzēja mikrovides hipoksiju, acidozi un nepietiekamu uzturu, kā arī atvieglot audzēja mikrovides imūnsupresijas spēju.

Turklāt šī mazā molekula var pārprogrammēt T šūnu vielmaiņas režīmu, aktivizēt T šūnas tieši (jā, tieši, bez audzēja stimulācijas), likt T šūnām dzīvot ilgāk un veicināt atmiņas T šūnu veidošanos. Citiem vārdiem sakot, JHU083 ir audzēja mikrovides iznīcināšanas un imūnsistēmas aktivizēšanas funkcijas. Skaidrāk sakot, JHU083 var ne tikai izjaukt audzēja zāļu rezistenci pret imūnās kontrolpunkta inhibitoriem, bet arī aktivizēt T šūnas, lai ar savu spēku iznīcinātu vēža šūnas.

Pēc autora domām, šis pētījums atklāj milzīgu atšķirību vielmaiņas plastiskumā starp vēža šūnām un T šūnām.

Autore šai ārstēšanai piešķīra arī svešu nosaukumu "vielmaiņas kontrolpunkta" inhibitors.

Tātad, kā radās šis vielmaiņas kontrolpunkta inhibitors? Kāda ir pretvēža iedarbība? Kāds ir maģiskais mehānisms aiz tā?

Ja audzējs ir ļaunā pils, tad mikrovide ir tā grāvis.

Audzēja mikrovide ar zemu skābekļa, skābuma un barības vielu trūkumu ir brīva un neierobežota vieta audzējiem, bet neauglīga vieta imūnšūnām.

Imūnterapija daudziem pacientiem ir neefektīva, un audzēja mikrovide ir "neaizvietojama".

Audzēja mikrovides veidošanās ir atkarīga no audzēja īpašā vielmaiņas režīma, ko sauc arī par "Varburgas efektu".

Rezumējot vienā teikumā, tas ir: audzēja īpašais vielmaiņas režīms ir veidojis audzēja mikrovidi, kas var veicināt audzēja augšanu un kavēt imūnsistēmu.

Audzēja metabolisma mērķis ir svarīgs audzēja likvidēšanas veids.
Par šo metodi zinātniekiem vajadzēja domāt neilgi pēc tam, kad Vorburgs atklāja patoloģisku audzēja metabolismu.

Zinātnieki ir pamanījuši, ka, tā kā glikoze audzējos glikolīzes ceļā tiek metabolizēta pienskābē, glutamīns var veicināt trikarbonskābes cirkulāciju un radīt vielmaiņas starpproduktus, kurus var izmantot lipīdu, olbaltumvielu, nukleīnskābes un citu šūnu augšanai būtisku vielu sintezēšanai. un izplatīšana.

Tāpēc daudzi zinātnieki domā, ka glutamīna metabolisma bloķēšana var kavēt audzēju augšanu un pat atvieglot imūnsistēmas audzēju nomākšanu. Pirmā lieta, par ko visi domā, ir iegūt glutamināzi, bet diemžēl efekts nav īpaši labs. Tā kā audzēji, kas ir attīstījušies, vienmēr apies šo mērķi, ir viegli būt izturīgiem.

Vienīgais veids ir pilnībā bloķēt glutamīna metabolismu, tas ir, vienlaikus inhibēt dažādus enzīmus, kas saistīti ar glutamīna metabolismu. DON (6-diazo-5-okso-L-norleicīns) ir šāds savienojums.

Diemžēl, lai gan DON patiešām uzrāda ārkārtēju pretvēža efektu, tā toksicitāte ir nepanesama. Galu galā audzēja vielmaiņas režīms daudzās vietās ir tāds pats kā normālām šūnām.

Lai izvairītos no DON sistēmiskās toksicitātes, Pauela komanda veica dažas izmaiņas DON un pārvērta to par "priekšzāles". Šim "priekšzāles" ir jāiekļūst audzēja mikrovidē un jāapstrādā ar īpašiem enzīmiem, pirms to var mainīt atpakaļ uz DON, kas var samazināt glutamīna metabolisma ceļa inhibitoru toksicitāti.

Tādējādi dzimis JHU083.

Teorētiski šim dizainam nav nekā slikta. Kāda ir JHU083 pretvēža iedarbība? Vai tiešām nav blakusparādību?

Pauela komanda veica padziļinātu izpēti četrās vēža šūnu līnijās: resnās zarnas vēzis MC38, limfoma EL-4, resnās zarnas vēzis CT26 un melanoma B16. Pēc četru veidu vēža šūnu inokulācijas pelēm JHU083 injicēšanai ir labs pretvēža efekts, un visu veidu peļu izdzīvošanas rādītājs ir ievērojami uzlabots. Un pretvēža efekts ir ļoti noturīgs (lūdzu, klusībā atcerieties).

Izmantojot vielmaiņas analīzi, pētnieki atklāja, ka JHU083, glutamīna metabolisma inhibitors, inhibēja glikozes metabolismu, izmantojot trikarbonskābes ciklu un glikolīzi.

Haotiska ir ne tikai normāla vielmaiņa, bet arī paralizēts no audzēja atkarīgais "Varburgas efekts".

Pēc tam ievērojami palielinājās glutamīna un glikozes saturs audzējā, kā arī ievērojami uzlabojās audzēja hipoksijas stāvoklis. JHU083 ne tikai nogrieza audzēja enerģiju, bet arī pārveidoja audzēja mikrovidi, pārvēršot "neauglīgo" zemi par "bagātu" zemi.

Tā kā JHU083 ir uzlabojis audzēja mikrovidi, pirmais pielietojums, ko pētnieki domā, ir dabiski: kombinēta imūnterapija! !

No iepriekšminētajiem rezultātiem JHU083 noteikti var uzlabot imūnterapijas efektu, un varbūt tas var arī atvieglot audzēju zāļu rezistenci pret imūnterapiju.

Pētnieki nevilcinājās izvēlēties MC38, kas bija izturīgs pret PD-1 inhibitoru.

Tomēr šajā laikā ievadīšanas veids lika pētniekiem vilcināties. Vai tas ir jāievada kopā, vai vispirms jālieto JHU083 un pēc tam PD-1 inhibitors? Galu galā T šūnu vielmaiņas process ir saistīts arī ar vēža šūnām. Iespējams, JHU083 atkal pilnībā nogalināja T šūnas, kuras PD-1 inhibitors beidzot izglāba.

Tāpēc viņi izmēģināja abas ievadīšanas metodes. Uzminiet, kāds ir rezultāts.

Pārsteidza pētniekus.

Jebkurā gadījumā bija negaidīts, ka JHU083 un PD-1 inhibitoriem bija vislabākā iedarbība, ja tos ievadīja vienlaikus. Ja JHU083 un PD-1 inhibitoru lietoja kopā, pilnīgas remisijas ātrums pelēm, kas inokulētas ar MC38, bija tuvu 100%.

Šis rezultāts liek pētniekiem negaidītu atklājumu, lai gan glutamīna metabolisms veicinās limfocītu proliferāciju un pastiprinās limfocītu aktivitāti; Taču šobrīd šķiet, ka glutamīna metabolisma kavēšana ne tikai negatīvi ietekmēs imūnās šūnas, bet arī uzlabos imūno šūnu darbību. Apvienojumā ar JHU083 vienu zāļu terapiju, kas tika atrasta agrāk, pelēm būs ilgstoša pretvēža iedarbība.

Tas viss liecina, ka JHU083 joprojām var būt imūnterapijas zāles.

Pētnieki to ātri apstiprināja pelēm. Turklāt JHU083 pretvēža aktivitāte ir pilnībā atkarīga no CD8+ T šūnām. Citiem vārdiem sakot, JHU083 uzlabo imūnsistēmas pretvēža spēju, tikai ietekmējot audzēju un T šūnu metabolismu.
Kādas izmaiņas JHU083 veica CD8+ T šūnās?

Pirmkārt, Pauela komanda apstiprināja, ka CD8+ T šūnu infiltrācija audzējā palielinājās pēc ārstēšanas ar JHU083, kam vajadzētu būt audzēja mikrovides uzlabošanās rezultātā. Turklāt starp šīm audzēju infiltrējošajām T šūnām ir vairāk antigēnu specifisku šūnu.

Pēc tam viņi izolēja CD8+ audzēju infiltrējošas T šūnas no pelēm, kas tika ārstētas ar JHU083, un pelēm, kuras nebija ārstētas ar JHU083. Tad es veicu RNS sekvencēšanu. Tika konstatēts, ka starp tiem bija būtiskas atšķirības 4313 gēnu ekspresijā.

Pēc rūpīgas analīzes ir viegli konstatēt, ka ar JHU083 ārstētām pelēm CD8+ audzēju infiltrējošo T šūnu transkriptam ir raksturīgas pastiprinātas proliferācijas, pastiprinātas pretvēža aktivitātes un neizsīkuma pazīmes. Turklāt dubultpozitīvu T šūnu īpatsvars PD-1 un LAG-3 imūnās kontrolpunktos ir zems, ir palielināts IFN un pretvēža vielas, piemēram, granzīms B un IL-2 tiek palielināti. Turklāt pētnieki arī novēroja, ka gēnu ekspresija, kas saistīti ar ilgstošas ​​​​atmiņas T šūnām, palielinājās, savukārt ar apoptozi saistīto gēnu ekspresija ievērojami samazinājās.

Pētnieku pārsteigumam JHU083 var aktivizēt T šūnas, lai radītu lielāko daļu iepriekš minēto reakciju pat tad, ja nav audzēja šūnu. Tas nav atkarīgs no audzēja šūnu stimulācijas. Tas ir pilnīgi neatkarīgs.
Iepriekš minētie pētījumu rezultāti patiesībā ir ļoti aizraujoši. Galu galā mēs atradām zāles, kas var iznīcināt audzēja mikrovidi un uzlabot T šūnu pretvēža iedarbību.

Taču, redzot augstākminētos pētījumu rezultātus, pētnieku prātos uzglūn lielāks jautājums.

Veids, kā JHU083 spēlē savu lomu, ir ietekmēt vielmaiņu, tad kāpēc tā ietekme uz vēža šūnām un T šūnām ir tik atšķirīga?

Lai atrisinātu šo problēmu, pētnieki veica ļoti sarežģītus eksperimentus. Es baidos, ka man vajag 2000 vārdu, lai skaidri izskaidrotu eksperimentālo procesu, tāpēc es šeit izlaidīšu izpētes procesu un pateikšu tikai secinājumu.

Secinājums ir tāds, ka vēža šūnām atkarība starp glikolīzi, oksidatīvo fosforilāciju un glutamīna metabolismu nopietni trūkst plastiskuma. Kamēr tas ir sajaukts, tas būs pilnībā pabeigts. Vai tas nav mazliet kā gangsteris? Ja viena vieta ir haotiska, tā būs pilnīgi haotiska.

T šūnas ir dažādas, un to vielmaiņas plastiskums ir ļoti spēcīgs. Pēc glutamīna metabolisma bloķēšanas nekavējoties notiks adaptīvā vielmaiņas pārprogrammēšana, tādējādi uzlabojot izdzīvošanu, proliferāciju un pretvēža prasmes.

Visbeidzot, ļaujiet man apkopot.

Šoreiz Pauela komanda atklāja nelielas molekulas zāles, kas var ne tikai mainīt audzēja mikrovidi, bet arī tieši uzlabot imūno šūnu pretvēža iedarbību. Var teikt, ka tā ir imūnterapija, un tai piemīt spēja pārveidot audzēja mikrovidi.